Comenzó su carrera en la orquesta del Teatro Massimo de Palermo. Tras unos años en la Ópera Nacional de Gales, se unió a la Orquesta Sinfónica de Londres y, simultáneamente, fue trombón principal de la Orquesta de Cámara de Europa, cargo que ocupó durante catorce años. Durante su etapa en la COE, la orquesta grabó sus célebres ciclos de Beethoven y Schumann con Nikolaus Harnoncourt y estrenó en la época moderna el Viaje a Reims de Rossini bajo la dirección de Claudio Abbado. Simon ha trabajado con todas las orquestas del Reino Unido, especialmente con la Royal Opera House, Covent Garden y la BBC, y ha sido solista invitado del Teatro all’Scala de Milán, la Ópera Estatal de Berlín unter den Linden, los Solistas de Moscú, la Orquesta de Cadaqués, la Filarmónica de Cámara Alemana, la Orquesta Sinfónica de la India y la Orquesta de Cámara de los Países Bajos.
Durante muchos años fue un reconocido intérprete de la escena contemporánea, actuando con la London Sinfonietta, el Ensemble Modern, Lontano, Endymion, el Composers Ensemble y la Critical Band, con quienes realizó varias grabaciones de las obras de Xenakis, bajo la supervisión del compositor. Tocó en los Fires of London en sus últimos años; Peter Maxwell Davies escribió para él su pieza para trombón solista, Judas Mercator. Fue contratado por la Bienal de Venecia para la creación y el estreno de Prometeo de Luigi Nono y ha participado en numerosos estrenos, entre ellos Diálogos de Elliott Carter, La decisión de Sophie de Nicholas Maw, La casa de los deseos cruzados de John Woolrich y el encargo de James Wood para los Proms, Dos hombres se encuentran, cada uno presumiendo que el otro es de un planeta distante. La obra de Simon en el ámbito de la interpretación histórica incluye la Orquesta de la Ilustración, el Balthasar Neumann Ensemble, la Orquesta van de Achttiende Eeuw, el Gabrieli Consort y la Orquesta Barock de Friburgo, con la que ha actuado como solista, grabando el Adagio y el Allegro de Michael Haydn para trompa, trombón alto y orquesta para la SWR.
Es un compositor ampliamente interpretado, especialmente para teatro. Entre sus obras escénicas se incluyen «Un día cerca del verano», escrita para el Festival de Música de Baden-Baden; «El agente secreto», para el Festival de Feldkirch en Austria; y «Los olores robados», una ópera bufa de formato completo que Simon dirigió en Lucerna en 2012. Posteriormente, fue producida por la Norddeutsche Rundfunk en el Kampnagel de Hamburgo. Una obra de teatro para niños, Du Bist Da, Du Bist Fort, encargada por el Düsseldorfer Schauspielhaus, ganó el premio Junge Ohren de teatro musical en 2013. Ese mismo año, la NDR Elbphilharmonie Orchester inauguró su temporada con su obertura orquestal inspirada en Wodehouse Empress of Blandings; la Orquesta Sinfónica de la BBC grabó más tarde la obra para Radio 3. La Filarmónica de Múnich realizó una gira y retransmitió recientemente su sinfonía de Dante, Malebolge, y, en 2014, Simon se convirtió en el primer compositor británico desde 1959 en recibir un estreno cubano, cuando dirigió su poema sinfónico Bolondrón en La Habana con la Orquesta del Liceu. Su poema sinfónico de inspiración caribeña The Island, encargado y estrenado por la Tönhalleorchester de Zúrich, recibió recientemente su primera interpretación en el Reino Unido con la Orquesta del Ulster; en 2018, fue retransmitido en Radio 3 por la Orquesta Sinfónica Escocesa de la BBC. 1816, Das Jahre öhne Sommer, una obra de teatro experimental con libreto de Anette Bieker, fue encargada para el Schumannfest de 2016 en Düsseldorf. Fue concebida para un gran espacio industrial, con el público moviéndose entre escenas ambientadas en el edificio. En junio de ese mismo año, Anita Berber, Göttin der Nacht, el ballet narrativo de Simon para gran orquesta, fue producido por el Thüringer Staatsballet en la Ópera de Gera, cerca de Leipzig. Fue una colaboración con los coreógrafos Jiri y Otto Bubenicek, y la producción ha sido reestrenada varias veces en Gera y Altenburg. Posteriormente, Simon reelaboró parte de la música en Death Dances: una sinfonía para Anita Berber. Su meditación secular para Navidad, Esperando que así sea, se escucha con regularidad en toda Alemania y su Preludio y Fuga para Navidad fue interpretado recientemente por la Filarmónica de Berlín. Dirigirá sus variaciones para ensamble de trombones, One Is Down, en Fort Worth, Texas, en mayo de 2024 y, a finales de año, la BBC emitirá su obra Nora Barnacle Assumes Command, un ballet concertante para gran orquesta con trombón solista, inspirado en los escritos de James Joyce.
Dirige frecuentemente sus propias obras y ha actuado como director invitado con la Orquesta Sinfónica de Lucerna, la Orquesta Estatal de Chipre, la Orquesta Sinfónica Turan Alem de Kazajistán y la Orquesta Sinfónica Blasar de Estocolmo. En el marco de las celebraciones de la Reunión de Jefes de Gobierno de la Commonwealth en Kampala en 2007, dirigió lo que se cree que fue el estreno en Uganda del Réquiem de Mozart en la Catedral de Namirembe. La actuación contó con coros de los alrededores de Kampala y una orquesta de Uganda, Kenia y Ruanda, complementada por varios estudiantes del GSMD.
Forma parte del equipo de Guildhall desde 1986 y, además de enseñar trombón, dirige Ubu, un proyecto de larga trayectoria dedicado a la comprensión y difusión de los clásicos del repertorio del siglo XX. Ha sido profesor visitante en el Conservatorio Superior de París, la Universidad del Norte de Texas, el Centro de Artes Escénicas de Hyogo en Osaka, la Academia de Tallin, el Instituto Kurmangazy en Almaty y la Universidad Nacional de las Artes de Kazajistán en Astaná. Fundó la facultad de música occidental y el ciclo de conciertos de cámara en la Universidad de Trinidad y Tobago, e impartió clases de composición y conjuntos de metales en el Instituto de las Artes de La Habana, como parte de la academia orquestal Cuba/Europa.
Su tesis doctoral, titulada «La Economía Gig», analizó la profesión orquestal londinense a finales de la era georgiana y principios de la victoriana. Tiene especial interés en el papel de los instrumentos de metal en el entretenimiento popular, así como en el papel de la música como motor de movilidad social. Ha presentado artículos académicos en el Reino Unido, Estados Unidos, Francia, Italia y Kazajistán, ha contribuido con dos capítulos al Cambridge Companion to Brass Instruments y ha escrito varias entradas en la recientemente galardonada Cambridge Encyclopaedia of Brass Instruments. Su investigación práctica se centra en enfoques no occidentales de la interpretación de metales, en particular el karnay uzbeko y las bandas callejeras de metales de la India. Su estudio de estas bandas evolucionó hacia un interés por las técnicas de respiración utilizadas en el club swingueante indio y persa, y su aplicación a la interpretación de metales.